本文要点总结
1）2011年发布于柳叶刀的CRASH-2临床试验计划外子组研究结果提示：对有明显出血风险的外伤患者尽早给予氨甲环酸治疗可以降低病死率；
2）有证据显示基于血栓弹力图的个性化治疗能进一步降低有出血风险的创伤患者的病死率；
3）近年血栓弹力图和旋转血栓弹力图在针对凝血因子、纤维蛋白及血小板功能个性化治疗方面的应用已经得到认可，但它们检测创伤患者纤溶亢进敏感性低的缺点也被大多数学者确认；
4）有学者发现创伤性凝血功能障碍的患者存在“纤溶停止”及氨甲环酸的作用随着时间推进由止血转变为出血；
5）化学发光法的纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）检测速度快、灵敏度高，能够适用于临床高效率抢救患者的需求；应该受到临床工作者的重视。
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严重创伤是一个重大的全球公共卫生问题，占总死亡人数的1/10，全世界每年死亡人数超过580万人；根据世界卫生组织的统计：道路交通事故、自杀和他杀是与暴力有关主要死亡原因；无法控制的创伤后出血仍是可预防的伤者死亡原因；三分之一的创伤性出血患者入院时表现为凝血障碍[1]。急性创伤性凝血功能障碍(Acute traumatic coagulopathy，ATC)是机体遭受严重创伤后多因素作用下的全身凝血系统功能障碍而导致机体不能维持正常止血功能的一种疾病；这些患者比那些受到类似的但没有凝血障碍的患者更容易进展为多器官功能衰竭。近年来发表的大量关于创伤性凝血障碍的病理生理学研究，为创伤治疗策略和个性化目标导向的治疗在作用机制的层面提供了依据；并改善了重伤者的预后。多中心、随机、对照的CRASH-2临床试验提示对有出血或有明显出血危险的外伤患者给予氨甲环酸（TXA），随后针对CRASH-2临床试验的不足又有一系列早期、院前应用TXA抗纤溶治疗及个性化治疗方案的临床研究，并发现了“TXA的作用会随着时间推进从抑制纤溶转变为促进纤溶”和“纤溶停止”等现象；有证据显示基于黏弹性实验的个性化治疗能在CRASH-2临床试验治疗策略的基础上进一步降低病死率；但黏弹性实验检测ATC纤溶亢进有敏感性低的缺点，临床工作者迫切需要更高效的针对ATC患者纤溶状态的检测手段；化学发光法检测纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）是敏感性更高的检测手段。
1.ATC的发病机制
ATC主要表现为全身性低凝和纤溶亢进状态[2]；虽然ATC的发病机制存在不同学术观点，但目前普遍认为ATC是由严重组织损伤、低灌注、全身炎症反应和内皮损伤所致。近年的研究认为，急性创伤／休克相关的凝血功能障碍可以在创伤后短短的30分钟内发生，是在创伤后复苏开始之前；还未进行液体复苏，早期凝血功能障碍启动机制亦与凝血因子丢失、血小板数量减少、代谢性酸中毒和低体温的影响无关[3,4]。代谢性酸中毒、低体温和血液稀释可能会促进ATC，但是它们并不是主要的起始因素；然而这些影响有助于延长凝血障碍状态，阻碍ATC治疗的效果。
1.2 血栓调节蛋白(TM)-蛋白C活化(APC)途径
目前关于ATC作用机制的假说主要有三种：血栓调节蛋白-蛋白C活化途径，儿茶酚胺诱导的内皮损伤学说及弥散性血管内凝血(DIC)学说。TM-APC途径认为，ATC的作用机制不能被看做消耗性凝血病，而是由于凝血酶降解减少和TM活性增加导致凝血酶-血栓调节蛋白-蛋白C抗凝途径的增强；这一假说主张ATC主要起始于严重的组织损伤和低灌注。尽管凝血酶的作用一直被视为促进纤维蛋白形成，但凝血酶与血栓调节蛋白结合从而从促凝转变成抗凝，随后活化蛋白C通过抑制Va和Ⅷa发挥抗凝活性，同时通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)而导致纤溶亢进。
进一步研究显示，创伤性凝血功能障碍是多因素共同驱动的结果；损伤的严重程度与ATC呈正相关[4]，但如果不伴有其他驱动因素，如低灌注、酸中毒及低体温则ATC发生率较低；因此猜测单独组织损伤在早期可能不足以启动ATC。低灌注是创伤性凝血功能障碍的主要驱动因素，研究发现低灌注一方面通过触动“凝血酶转换器”，使凝血酶的作用由生成纤维蛋白转换为活化蛋白C，启动早期系统性抗凝；另一方面代谢性酸中毒、低体温及血液稀释加重ATC的程度。Cohen等对203例创伤患者进行单中心前瞻性研究，凝血障碍和纤维蛋白溶解与APC活性升高显著相关，而APC活性升高仅存在于伴有低灌注(碱缺失>-6)和严重损伤(损伤严重程度评分[ISS]>15)的患者[5]。随后，Cohen等人利用前瞻性、观察性、多中心、重大创伤输血(PROMMTT)研究的数据证实了这些发现，该研究纳入了来自10个主要创伤中心的1245名创伤出血患者；分析一个研究中心165例患者凝血因子水平，研究人员发现低灌注和严重组织损伤与APC活性显著正相关，这些患者出现PT和APTT延长、纤溶亢进、凝血因子I、 II、 V、VII、 VIII、 IX、X被消耗，值得注意的是，因子V和因子VIII水平的降低与严重损伤和低灌注密切相关，提示APC在介导ATC中发挥重要作用[6]。
值得注意的是，Chapman等[7]研究发现是tPA的大量释放，而不是PAI-1的抑制导致严重创伤患者高纤溶。ATC发病机制详见图1[8]。
图1 ATC发病机制
注：图表引用自文献Ronald Chang,Jessica C,Cardenas,et al.Advances in the understanding of trauma-induced coagulopathy. Blood,2016 Aμg 25;128(8): 1043-1049.
02.ATC的诊断
可根据病史、体格检查及初步的实验室数据结合经验诊断；组织灌注不足的体征和实验室数据有：收缩压<80mmHg或MAP<60mmHg，碱缺乏(BD)<-6mmol，乳酸>5mmol/L。传统凝血实验通过PT、TT、PTR（其中一项）做为ATC的诊断标准；APTT和PT识别ATC具有局限性，APTT和PT主要用于评估凝血因子缺乏疾病和监测抗凝治疗；没有明确证据验证它们与ATC的相关性；在这些实验，数据的变化与出血风险相关性可能较差；PT和APTT在正常pH值，37℃下被测定，没有考虑到低体温或代谢性酸中毒的内环境；它们可能无法呈现低体温及酸中毒ATC患者体内真实的凝血状态。
黏弹性实验近年受到国内外学者和临床工作者的重视，并被2019年第5版《欧洲创伤出血与凝血功能障碍管理指南》推荐使用[9]。黏弹性实验检测时间短，可测定患者实际体温下的凝血状态，并可监测纤维蛋白及血小板的功能；黏弹性实验主要包括血栓弹力图（TEG-北美）和旋转血栓弹力图（ROTEM-欧洲）。TEG通过R值、K值、α角及MA反映凝血因子、纤维蛋白原及血小板的功能状态；TEG采用LY30评估纤溶状态，而ROTEM采用ML>15%做为纤溶状态的参数和临界值。
2.3 纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）是敏感性更高检测ATC纤溶状态的手段。
Raza等[10]进行了一项323例受试者参与的研究；研究者采用ROTEM和PAP两种手段评估纤溶激活程度，ROTEM以ML>15%为临界值判定纤溶亢进；PAP> 1500 μg /L为临界值判定纤溶亢进。将受试者按照纤溶激活程度分为纤溶正常组(ROTEM ML<15% and PAP<1500μg/L)，纤溶亢进组(ROTEM ML<15% and PAP>1500μg/L)，严重亢进组(ROTEM ML>15% and PAP>1500μg/L)；288名患者中（部分患者脱落），纤溶亢进组(n=165)患者比例远高于严重亢进组(n=15)，提示采用旋转血栓弹力图评估纤溶亢进有57%的患者因为检测方法较低的敏感性漏诊，详见图2A，B；288名患者中，只有15例患者(5%)有ROTEM高纤溶同时PAP>1500μg/L；165例患者(57%)PAP水平升高(PAP>1500μg/L)但无ROTEM高纤溶；只有在PAP>20000μg/L时，才会出现ROTEM高纤溶，详见图2C。
图2 PAP与ROTEM评估创伤性凝血障碍纤溶亢进敏感性的差异
注：图表引用自文献 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013；11(2): 307-314.
PAP水平与D-dimer水平有良好的相关性，但ROTEM高纤溶与D-dimer水平相关性较差，提示PAP评估纤溶亢进的敏感性高于ROTEM，详见图2D和表1。PAP与ISS[11]、BD、血压均有较好的相关性；但是ROTEM高纤溶与ISS的相关性低于PAP，ROTEM高纤溶与BD和血压无相关性，详见图3和表1；这进一步提示了ROTEM检测纤溶亢进敏感性不佳。ROTEM敏感性低于PAP的可能解释是：因为tPA血半衰期较短，只有当tPA大于正常值5倍或α2抗纤溶酶低于75%时[10]，抗纤溶酶降低到不足以抑制纤溶酶，LM才会升高并超过临界值；tPA往往在局限位置激活纤溶酶原活性和溶解纤维蛋白，并形成PAP复合物被检测到；在离体(PAP是更能体现患者体内真实纤溶状态的手段)的ROTEM试验中，可能因为tPA（在局限部位起作用后迅速降解，无法在血液系统内转移，但可以被不容易降解的PAP记录）和纤溶酶活性较低，较难达到ML>15%；只有当α2抗纤溶酶活性低于75%时，才会出现ROTEM高纤溶的检测结果。
注：图表引用自文献 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013；11(2): 307-314.
03.ATC个性化治疗
2019年第5 版《欧洲创伤出血与凝血功能障碍管理指南》基于最新的几项研究结果对出血患者在转运入院治疗的推荐等级进行了调整，由于黏弹性实验在检测创伤患者纤溶亢进方面的不可靠性，建议TXA的使用无需等待黏弹性的评估结果[9]。对出血或有严重出血风险的创伤患者，建议尽快（受伤后3小时内）给予氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）：TXA 1g负荷剂量持续静脉滴入(10分钟)，之后8小时内再静脉滴注1g；建议出血患者在转运入院途中给予首剂TXA。对预期大出血患者的早期治疗，建议采取基于黏弹性实验结果的治疗策略，详见表2。
表2 ATC治疗指导策略
注：图表引用自文献 陆宗庆，贾迪，杨旻.严重创伤出血与凝血障碍管理欧洲指南（第 5 版）摘译与解读[J]. Chinese Journal of evidence-based medicine,Oct.2019,Vol,No.10.1138-1144.
2010年《柳叶刀》发布了抗纤溶药物的多中心、随机、对照的CRASH-2临床试验[12]，评估氨甲环酸（TXA）对有出血或有明显出血危险外伤患者死亡、血管闭塞事件的影响。该试验随机选取了20211名创伤有明显出血风险成年患者，给予TXA(负荷剂量)10min内注射1g，8h内滴注1g或损伤后8小时内给予安慰剂。分析评估4周内所有意向治疗人群院内死亡率。TXA治疗患者总死亡率降低，出血死亡的风险降低，第一个24小时出血死亡率降低了三分之一。
2011年《柳叶刀》[13]又发布了对CRASH-2数据的计划外子组分析，显示早期治疗(损伤后≤1h)因出血而死亡的风险降低，1～3小时内的治疗也同样有效，出血死亡风险降低，3小时后给药会增加出血死亡率1.3%；因此建议TXA是伤后3h内给予。TXA在产后出血中的作用也得到了证实，患者收益在前3个小时内最为明显。Gayet-Ageron等证明了给予TXA越快益处越大，从受伤时起收益每15分钟降低10%；建议对出血患者现场注射TXA。El-Menyar等人研究了院前TXA的荟萃分析表明院前应用可减少24小时和30天死亡率和血栓栓塞事件。
CRASH-2数据的计划外子组分析显示早期治疗(损伤后≤1h)因出血而死亡的风险降低，1-3小时内的治疗也同样有效，3小时后给药会增加出血死亡率[13]；有学者分析可能的原因是：TXA的作用效果是随着时间变化的，在创伤早期TXA通过改变纤溶酶原的构象变化，抑制tPA激活纤溶酶原活性；但随着时间推移，uPA开始发挥作用，TXA对uPA的作用表现为促进uPA激活纤溶酶原活性，因此药物的作用由止血转向出血[14]，详见图4；Hijazi等[15]在小鼠独立性创伤性脑损伤模型的实验中发现，tPA在创伤3h达到峰值，而uPA在tPA之后升高，在8h达到峰值，详见图5。
图4 TXA在tPA优势时抑制纤溶；在uPA优势时促进纤溶
注：图表引用自文献 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013；11(2): 307-314.
图5 TXA的作用随时间推进逆转的曲线
注：图表引用自文献 Hijazi N, Abu Fanne R, Abramovitch R, et al. Endogenous plasminogen activators mediate progressive intracerebral hemorrhage after traumatic brain injury in mice. Blood. 2015;125(16):2558-2567.
科罗拉多大学丹佛健康医疗中心等[17]报道“纤溶停止”现象，并且“纤溶停止”与死亡率上升相关；在这项2540名受试者的多中心、前瞻性、观察性的临床研究中，将受试者按照TEG纤溶参数（LY30）分为3组：纤溶亢进组、生理纤溶组、纤溶停止组；纤溶亢进组占受试者总数的18%，但相关死亡率最高，达到34%；纤溶停止组占受试者总数比例最高，达到46%，而且死亡率达到22%；生理纤溶组的死亡率只有14%；失血是纤溶亢进组的主要死亡原因，而循环衰竭是纤溶停止组的主要死亡原因。
表3 ATC患者纤溶状态与病死率
3.4 创伤性凝血功能障碍的个性化治疗及纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）的应用
纤溶停止的发现导致针对TXA的使用产生争论，一些学者回避纤溶停止，建议应该继续对所有患者应用TXA；其它学者则对是否可以用于所有有出血风险的患者展开争论[16]。随着对不同ATC患者纤溶状态差异认识的深化，Hunter等[17]提出应该对ATC患者采取个性化的TXA治疗方案：仅对TEG的LY30＞3%的ATC患者给予TXA治疗；Eduardo等[18]2016年111例参与者的研究将ATC分为常规监测CCA组（对照）和TEG组（TEG监测个性化指导组），TEG组采取个性化治疗方案，仅对LY30＞3%的ATC患者给予TXA治疗；TEG组病死率(19.6%)低于CCA(36.4%)组。
2019年第5版《严重创伤出血和凝血障碍管理指南》[9]中（P28）指出：“因为纤溶停止现象的存在，Moore等认为TXA仅仅应该用于那些被TEG确定为纤溶亢进的患者，但是Laza等[10]的研究提示黏弹性实验诊断ATC纤溶亢进的敏感性不如PAP；原因可能是创伤时脱落的S100A10干扰了血栓弹力图的检测；因此无需等待TEG结果，尽早应用TXA。”
Benjamin等[19]提出了一个非常有价值的通过新实验室检查指导的TXA个性化治疗方案，ATC患者尽早给予1gTXA，8h内给予的TXA重复剂量根据患者纤溶状态检查结果判定是否给予；但此方案受限于纤溶状态检查手段。笔者认为高效的纤溶亢进检测手段对学者和医疗工作者探讨创伤患者TXA的个性化给药方案具有重要意义；以往酶联免疫法检测纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PAP）速度慢、灵敏度低，不能适应临床高效率抢救患者的需求；但自动化的化学发光法检测PAP的工业产品的出现，为这一课题深入挖掘提供了可能。
有学者研究提示在ATC的发病机制中，低灌注与纤溶亢进具有相关性[20]；而组织损伤和纤溶停止具有相关性[21]；PAP和黏弹性实验可帮助学者深化对ATC发病机制的认识，没有条件开展PAP和黏弹性实验的基层医院亦可以从基于发病机制的经验性用药中获利。创伤性凝血障碍纤溶激活的作用机制复杂，存在纤溶亢进和“纤溶停止”的多种可能性，同时TXA的止血作用随着时间推进逆转；新方法学PAP做为检测纤溶状态的高效手段，应该受到临床工作者的重视。
注：PAP和PIC是由于翻译带来的差异，本文采用PAP是考虑尊重参考文献中作者原文的习惯。
[1]Cothren CC,Moore EE,Hedegaard HB, Meng K.Epidemiology of urban trauma deaths: a comprehensive reassessment 10 years later.World J Surg.2007;31(7):1507-11.
[2]Brohi K,Cohen MJ,Ganter MT,et al.Acute coagulopathy of trauma:hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis.J Trauma，2008，64:1211-1217.
[3]Brohi K.Trauma induced coagulopathy.JR Army Med Corps, 2009;155:320-322.
[4]Johansson PI,Ostrowski SR.Acute coagulopathy of trauma:balancing progressive catecholamine induced endothelial activation and damage by fluid phase anticoagulation.Med Hypotheses,2010;75:564-567.
[5]Cohen MJ, Call M, Nelson M,et al. Critical role of activated protein C in early coagulopathy and later organ failure, infection and death in trauma patients. Ann Surg. 2012;255(2):379-385.
[6]Cohen MJ, Kutcher M, Redick B,et al. PROMMTT Study Group. Clinical and mechanistic drivers of acute traumatic coagulopathy. J Trauma Acute Care Surg. 2013;75(1 suppl 1):S40-S47.
[7]Chapman MP, Moore EE, Moore HB, et al. Overwhelming tPA release, not PAI-1 degradation, is responsible for hyperfibrinolysis in severely injured trauma patients. J Trauma Acute Care Surg. 2016;80(1):16-25.
[8]Ronald Chang,Jessica C,Cardenas,et al.Advances in the understanding of trauma-induced coagulopathy. Blood,2016 Aμg 25;128(8): 1043-1049.
[9]Donat R,Spahn,Bertil B,et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Critical Care (2019) 23:98.
[10]I.Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013；11(2): 307-314.
[11]中华医学会重症医学分会.低血容量休克复苏指南 (2007).中国实用外科杂志，2007，Aug，27(8):581-588.
[12]J A Williams-Johnson, A H McDonald, G Gordon Strachan,et al. Effects of tranexamic acid on death,vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with signifi cant haemorrhage (CRASH-2): a randomised,placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23-32.
[13]Roberts I, Shakur H, et al. CRASH-2 collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011. 377(9771):1096-1101.
[14]Markus G,Priore RL,Wissler FC. The binding of tranexamic acid to native (Glu) and modified (Lys) human plasminogen and its effect on conformation. J Biol Chem. 1979;254(4):1211-1216.
[15]Hijazi N, Abu Fanne R, Abramovitch R, et al. Endogenous plasminogen activators mediate progressive intracerebral hemorrhage after traumatic brain injury in mice. Blood. 2015;125(16):2558-2567.
[16]Brown JB,Neal MD,Guyette FX,et al. Design of the Study of Tranexamic Acid during Air Medical Prehospital Transport (STAAMP) Trial: addressing the knowledge gaps. Prehosp Emerg Care. 2015;19(1):79-86.
[17]Hunter B Moore, MD, Ernest E,et al. Acute Fibrinolysis Shutdown after Injury Occurs Frequently andIncreases Mortality: A Multicenter Evaluation of 2,540 Severely Injured Patients[J]. J Am Coll Surg . 2016 April ; 222(4): 347-355.
[18]Eduardo Gonzalez, MD , Ernest E, Moore, MD,et al.Goal-directed Hemostatic Resuscitation of Trauma-induced Coagulopathy[J]. Ann Surg . 2016 June ; 263(6): 1051-1059.
[19]Benjamin R,Huebner, MD, Warren C.Tranexamic Acid Use in Prehospital Uncontrolled Hemorrhage[J]. Wilderness Environ Med . 2017 June ; 28(2 Suppl): S50-S60.
[20]Moore HB, Moore EE, Morton AP, et al. Shock-induced systemic hyperfibrinolysis is attenuated by plasma-first resuscitation. J Trauma Acute Care Surg. 2015; 79:897-904.
[21]Moore HB, Moore EE, Lawson PJ, et al. Fibrinolysis shutdown phenotype masks changes in rodent coagulation in tissue injury versus hemorrhagic shock. Surgery. 2015; 158:386-392.
